黄仁宇笔下的明朝是孤独的。在《<万历十五年>和我的“大”历史观》一文中，他把中国传统社会晚期的结构比为“潜水艇夹肉面包”，“上面是一块长面包，大而无当，此乃文官集团；下面也是一块长面包，也没有有效的组织，此乃成千上万的农民”。从这种“面包”的结构就可以看出作为“传统社会晚期”之一的明朝是孤独的，它的孤独在于王朝内部的上下两层不能真正融为一体、休戚与共，文官集团和农民之间的鸿沟是其孤独的原因之一，否则，作者也不会将这种结构喻为彼此分离的“夹肉面包”。而本就孤独的王朝和世界的关系已经由于海禁政策渐渐变得不再密切，日益成为一个脱离世界的孤独王朝。从这两个方面来看，明朝的孤独自下而上、由内而外，因此孤独是笼罩明朝的浓雾，当满旗的清风吹开这雾，大明王朝已改头换面、不复存在。
在孤独的染缸中，人会被孤独染色，尤其是社会精英们，他们高于常人，却往往因失败和误解更显孤独。本书分章主要讲了9岁登基被迫消极无为的万历皇帝、能力与野心并存的内阁首脑张居正、和衷共济的调剂者申时行、古怪的模范官僚海瑞、孤独的将领戚继光、自相冲突的哲学家李贽，这些人物的共同点在于他们都是孤独的精英。万历自不必说，他是整个王朝的主人；在政治上，张居正、申时行的地位独占鳌肉，海瑞无疑是官僚的典范；在军事上，戚继光凭借戚家军和赫赫战功留名青史；在思想文化领域，李贽的特立独行使他成为该领域的亮色，总之，他们都以自己的能力和见识成为该各自领域的精英，甚至成为时代的风向，然而，他们又无一例外是孤独的。万历9岁登极，父辈的昏庸无能和尴尬无知的年龄使张居正实际上操控大权，他一开始就是被架空的。而他成长于文官的监控之中，沿着文官给他设定的既定方向，他学会了“敬天法祖”，这必然是对他个性一种束缚。他喜欢书法，而且也略有天赋，然而，张居正以“艺术的精湛，对苍生并无补益”为由让他放弃了书法。日后，申时行为内阁大学士时，又为巩固文官地位扼杀了万历的另一爱好——练兵。他的爱好、个性至此已被消磨殆尽，贵为天子却鲜有自由。他的孤独感还在于他缺少真正信任的臣子。最初，年幼的他十分信任张居正，可当张居正死后，文官集体肃清张居正，将他的阴谋和野心昭告于世，这让万历倍感伤心失望，他从此对身边的重臣多了些许猜忌，甚至认为所有官员都“沽名卖直”，对他人缺乏信任只会导致内心的忧虑和孤独。作为臣子的张居正、申时行的孤独在于对时局的无奈和同僚的误解。张居正的十年新政，在他死后付诸流水，为了国富兵强的目的，他采取铁腕高压政策，而导致了在位期间的多次被弹劾。申时行坚持中庸是为了促进朝廷文官之间的信赖与和谐，增强文官的安全感从而让大明有条不紊的前行，而结果是遭到反对者的弹劾，称他为妥协、放弃原则。海瑞的孤独主要在于坚持自我却陷于孤立。他在自己的领域坚持自己的原则，是清廉尽职的模范，可这分操守在腐败的文官集团内部显得格格不入，正直清白的海瑞反而成为异类。戚继光和李贽的孤独在于无法调和的自我的矛盾，正如作者所言戚继光的部队和他本人充满了矛盾，最终因为张居正一案，戚继光在饥寒交迫中死去。李贽解剖自己道“志在温饱，而自谓伯夷叔齐；质本齐人，而自谓饱道饶德……”，而作者这样评论“这种奇怪现象的症结在于内心矛盾的剧烈交战而无法自解”。
黄仁宇指出，“将历史的基点推后三五百年才能摄入大历史的轮廓。《万历十五年》已经初步采取这种做法”。在大历史观的前提下，将这段历史至于大历史中，孤独的明朝愈加落寞，书中所讲的孤独的精英们则显得愈发悲壮。而书中的孤独感不仅来自大历史的视角，还来自于我们对诗和美的追求。为什么文学更推崇失败的项羽，而鲜有对刘邦的赞美与歌颂？因为透过霸王别姬、乌江自刎，我们可以看到项羽的作为一个失败者的孤独感。梦想未能实现往往被称为失败，可因为失败者对梦想曾付出的热情使这种由失败产生孤独感成为一种美感。这种孤独感很容易让我们产生共鸣，因为我们也有梦想，也曾经或者正在为之奋斗。同理，上述精英们或是人生的失败者，或是事业的失败者，或是理想的失败者，通过这种共鸣，我们会发现书中弥漫的孤独感让人感动。总之，孤独的王朝不乏为之奋斗的精英，当奋斗宣告失败，政权被轻易更替，孤独者们创造诗和美也却在大历史的视域下发酵蔓延。
