1937年9月至1942年9月，胡适先是受命往欧美游说，接着便接任驻美大使，凭借其在国际间享有的声望，游说于英美等国，滔滔雄辩，震撼人心。正如《纽约时报》所说：“胡适的同胞很少能比胡适更宜于代表‘新旧两派’中国文化的精华。很少中国人能如此适于沟通中美两国的情形”，“促进中美两国人民的友好关系”。
他“半路出家”，出任驻美大使，虽然全无外交经验，但凭借其学者风范和仁者品德，受到美国朝野的尊敬，顺利地完成外交使命。所以，人们赞誉他为“书生大使”。
“宁可取消广播，不愿修改”
1937年抗战全面爆发后，蒋介石希望在外交上能得到英美等国的同情和支持。于是，胡适受命以非正式使节的身份出访欧美，进行“国民外交”。
胡适是国际上的知名学者，其在西方国家知识界的声望，恐怕很少有人能与之比肩，蒋介石让他去作“国民外交”，那是再合适不过的了。9月8日，胡适乘船西上汉口，9月26日10时，胡适飞抵旧金山。午餐后，他便去大中华戏院发表讲演，题目是《算盘要打最如意的算盘，努力要作最大的努力》，表明他对抗日战争的清醒认识。9月29日，在联邦俱乐部发表题为《中国能赢吗？》的演说。30日，又在加利福尼亚大学作午餐演说。接着，他又连夜草拟英语广播演说稿。可是，当稿子交予哥伦比亚电台时，电台却因稿中所批评美国中立政策措词太鲜明，而提出异议，并要求重新修改。胡适毫不妥协地回答：“宁可取消广播，不愿修改。”
没想到，这一发火，电台反倒客气起来，答应仍照原稿演说。当晚，他在电台对全美作英语广播，婉转批评了绥靖主义。
“我想总统阁下很快会以明快的眼光判断是非”
到达华盛顿后，胡适和王正廷大使同去拜访罗斯福总统。罗斯福询问中国军队能否支持过冬？胡适予以肯定的答复，并动情地说：“中国需要美国的支持，我想总统阁下很快会以明快的眼光判断是非！”罗斯福理解胡适的心情，但是，当时美国所奉行中立主义的政策，确实使罗斯福难以做出选择。临别时，罗斯福只得紧紧握住胡适的手，嘱咐他不要着急，态度极为诚恳。
胡适演讲、游说的努力，一直没有中断，及至第二年7月，他已走遍美国、加拿大各大城市，会见各方知名人士，揭露日本的侵华暴行，表明中国抗战的决心。胡适的演说活动，引起日本人的惊恐，时在日本的杨鸿烈给胡适写信说：“先生在美国一言一行，日本的报纸都详为揭载。日本人或以为先生故意诬蔑他们的皇军在我国施行暴力的假‘王道政治’；或以为先生善于为有组织的宣传，而同时政府又肯拨给巨万的宣传费，不似日本代表宣传技术既已拙劣，政府又过于小气，故使美国排日的空气甚为浓厚，云云。”
“不如伸头一刀为爽快”
1938年7月，胡适等刚刚到达巴黎，就收到纽约转来的电报，蒋介石敦请胡适出任驻美大使。行政院长孔祥熙和胡适的好友、驻法大使顾维钧及驻英大使郭泰祺相继来电，劝说他就任驻美大使。
可是，胡适还是回电坚辞大使职，理由是“二十余年疏懒已惯，决不能任此外交要职”，他将回电交与朋友们看，遭到他们的一致反对，都认为国难当前，不应“推卸此事”。直至7月26日，他终于做出决定，在日记中写道：“半夜后始决定，此时恐无法辞卸；既不能辞，不如伸头一刀为爽快。故最后修改电文为接受此事。”
9月17日，国民政府正式发布任命令：“驻美利坚国特命全权大使王正廷呈请辞职，王正廷准免本职。此令胡适为中华民国驻美利坚特命全权大使。”
任大使后，他立即进入角色，开始其滔滔不绝的抗日演说。12月4日，他应邀在纽约摩尼俱乐部演讲，主题是：北美独立与中国抗日战争。在这里，他把中国的抗日战争与美国的独立战争并列相比，说美国的胜利曾得益于法国的援助和支持，今日中国的抗日战争，应同当年美国一样，也需要得到美国等友邦的援助。演说结束后，因过度劳顿，竟使胡适心脏病复发，险丧生命。
“苦撑待变”
胡适之前，国民政府已派陈光甫在美专事借款活动。在胡适和陈光甫的努力下，美国政府同意提供桐油贷款，总款额为2500万美元，至1940年3月，又促成滇锡贷款的签约。后来，胡适还与宋子文合作，促成美国向中国贷款一亿美元。
1939年7月26日，美国政府宣布废止“美日商约”。胡适得此消息后对一些美国朋友说：“美国前次宣言废止‘美日商约’，确已挥动其最锋利武器，美国且可为和平与正义而利用其锋利无比之武器，以付诸日本。”
从1941年春开始，美日间多次谈判，并达成临时协定草案。这个草案只要求日本从越南南部撤军，而却只字不提中国境内的日军，作为同等条件，美国要放松对日本的经济制裁。11月22日，美国务卿赫尔召见中、英、澳、荷四国大使，通报和说明美方草案。英、澳、荷大使并无异议，胡适当即表示反对，并且要求面见罗斯福总统，陈述阻止美日和谈草案的理由。恰在此时，英国首相丘吉尔给罗斯福发来电报，反对美国的对华政策，说：“中国如果崩溃，将大大增加英美的危机！”正是在这种内外努力之下，11月26日，美国决定撤销妥协方案。
12月7日，胡适正在纽约演说，罗斯福打来电话，约他在白宫相见。来到白宫，罗斯福便开门见山地说：“胡适，那两个家伙(指日本外交官野村、来栖)方才离开这里，我把不能妥协的话坚定地告诉他们了，你可即刻电告蒋委员长。可是从此太平洋上随时有发生战事的可能。”胡适离开白宫刚到使馆，便接到罗斯福的电话，告诉他袭击珍珠港的消息。
履任之初，胡适便提出“苦撑待变”的外交理念。1942年5月17日，他给翁文灏、王世杰去信说：“我在这4年多，总为诸兄说‘苦撑待变’一个意思。去年12月7日，世界果然变了。但现在还没有脱离吃苦的日子。还得咬牙苦撑，要撑过七八个月，总可以到转绿回黄的时节了。”
